Als in het begin van de 16e eeuw Maarten Luther, Calvijn en anderen steeds opener hun bezwaren tegen onderdelen van het Katholieke geloof uiten leidt dit tot de Nieuwe Leer die in verschillende vormen ook tot deze gewesten doordringt en steeds meer aanhangers krijgt.
Philips de II, koning van Spanje, de landsheer hier, probeert via wrede rechtspraak en hoge belastingen het nieuwe geloof hier de kop in te drukken. Dit leidt uiteindelijk in 1568 tot de grote Godsdienstopstand die later in de volksmond de 80-jarige oorlog werd genoemd. Vooral van 1580 tot omstreeks 1600 heeft deze omgeving erg te lijden gehad van zowel Spaanse als Staatse troepen. In het markeboek van Elsen staat over 1580-1584 “de grote invallen van ruyteren en knechten”. Veel boerderijen werden niet meer bewoond en veel land lag “woeste”.
Eerst als Oldenzaal in 1626 definitief door Frederik Hendrik wordt ingenomen komt het gewone leven hier weer op gang.
